北美智權報先前曾針對抗體專利的充分揭露要件進行相關報導[1]，美國最高法院於2023年5月18日做出Amgen v. Sanofi案判決，該案涉及生醫抗體專利說明書可據以實施要件的要求。原告Amgen所請求的抗體專利，乃以二種功能界定，在說明書中提供了26個實施例，以及二種找出其他抗體的試驗方法。被告Sanofi主張，具有這二種功能的抗體可能達數百萬種，但說明書只提供26個實施例和二種實驗方法，不符合可據以實施要件。最高法院最後支持被告主張，認為說明書不符合可據以實施要件，故專利無效。
結合PCSK9特定區域之抗體
本案涉及有助於降低低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol）水平的抗體。低密度脂蛋白膽固醇有時被稱為LDL膽固醇或壞膽固醇（因為它會導致心血管疾病、心臟病和中風）[2]。
人體會產生LDL受體（receptors），而執行從血液中移除LDL膽固醇的功能。而PCSK9是一種天然存在的蛋白質，可結合並降解LDL受體。科學家研究何使用抗體來抑制PCSK9結合和降解LDL受體，以此作為治療高LDL膽固醇患者的一種方法[3]。
2000年代中期，許多製藥公司開始研究製造針對PCSK9的抗體的可能性。他們試圖創造可以結合PCSK9特定區域（稱為「最佳點」）的抗體。最佳點是PCSK9的692個總氨基酸中的15個氨基酸序列。科學家發現，透過結合最佳點，抗體可以防止PCSK9結合併降解LDL受體[4]。
Amgen對PCSK9抑製抗體的專利
最終，原告Amgen開發了一種PCSK9抑製藥物，並以Repatha為名上市銷售。被告Sanofi也生產了一種它命名為Praluent的藥物。每種藥物都使用具有其獨特氨基酸序列的不同抗體[5]。
2011年，Amgen獲得了Repatha中使用的抗體專利，Sanofi獲得了一項涵蓋 Praluent中使用的抗體的專利。每項專利都透過其氨基酸序列描述了相關抗體。在本案中，這兩項專利均不存在爭議[6]。
本案的爭議，集中在Amgen在2014年獲得的另外兩項專利，這兩項專利與該公司2011年的專利有關。其分別是美國專利號 8,829,165（2014年9月9日）、美國專利號 8,859,741（2014年10月14日），簡稱為'165 和'741 專利。本案涉及'165專利的請求項19和29，以及'741專利的請求項7。
說明書提供26個實施例與實驗方法
在這些請求項中，Amgen並未主張對氨基酸序列描述的任何特定抗體的保護。反之，Amgen聲稱主張自己擁有抗體的「整個屬」，只要這些抗體具有下述二功能：(1)「與 PCSK9 上的特定氨基酸殘基結合」；以及(2)「阻斷PCSK9與LDL受體結合」[7]。
在提交給美國專利局的說明書中，Amgen明確識別執行這兩種功能的26種抗體的氨基酸序列，並描述了這26種抗體中兩種抗體的三維結構。但除此之外，Amgen僅向科學家提供了兩種方法來製造其他抗體，這些抗體可執行其描述的結合和阻斷功能。
第一種方法是Amgen所說的「路線圖」。路線圖指導科學家：(1)在實驗室中產生一系列抗體；(2)測試這些抗體以確定是否有任何抗體與PCSK9結合；(3)測試那些與PCSK9結合的抗體，以確定是否有結合請求項中所述的最佳結合點；(4)測試那些與請求項中描述的最佳點結合的抗體，以確定是否有任何抗體阻斷PCSK9與LDL受體的結合。
第二種方法是 Amgen 所說的「保守替代」。這項技術要求科學家：(1)從已知執行所述功能的抗體開始；(2)用已知具有相似特性的其他氨基酸替換抗體中選定的氨基酸；(3)測試產生的抗體，看它是否也執行所描述的功能[8]。
控告Sanofi侵權，Sanofi主張不符可據以實施要件
在獲得這二項專利不久後，Amgen公司起訴被告Sanofi侵權[9]。
Sanofi提出抗辯，主張系爭專利不符合專利法第112條之可據以實施要件，系爭專利無效。
美國專利法第112條(a)規定：「說明書應對發明、創作與使用該發明的方式和工藝過程，以完整、清晰、簡潔而精確的詞句進行書面描述，使任何熟悉該發明所屬技術領域或與該發明最密切相關的技術領域的人，都能製造及使用該發明。說明書還應該提出發明人或共同發明人所思及的實施發明的最佳實施例。[10]」
Sanofi辯稱，雖然其說明書中揭露了26種此種抗體的氨基酸序列，因為其專利請求項涵蓋的範圍，可能高達數百萬種抗體。而且，Amgen所指出的二種找出其他抗體的方法，並無法讓所屬技術領域中具有通常知識者真的找出所有具有此二功能的抗體。反之，這些方法需要科學家參與一個反複試錯試驗（trial-and-error）的發現過程[11]。
最高法院判決支持一審、二審判決
地方法院和聯邦巡迴上訴法院判決都支持Sanofi。上訴法院指出，沒有合理的事實調查者可以得出結論，Amgen除了在其根據其氨基酸序列確認的26個抗體實施例的狹窄範圍之外，已經提供了製造和使用所請求保護之抗體的「適當指導」（adequate guidance）[12]。
此案上訴到最高法院，最高法院於2023年5月18日，全體一致同意做出判決，維持上訴法院判決，認為系爭專利說明書不符合可據以實施要件，故系爭專利請求項無效。
可據以實施要件與合理數量的試驗
最高法院過去多次強調可據以實施要件（enablement）之要求。其強調，如果一項專利請求保護方法、機器、製造或物質成分的整個類別（entire class），則該專利的說明書必須使本領域技術人員能夠製造和使用整個類別[13]。
不過，過去的判決並不總是要求說明書必須詳細描述如何製作和使用所請求類別中的每個單獨的實施例。如果說明還公開了「一些通用品質……貫穿」整個類別，賦予其「對特定目的的特殊適用性」，那麼提出一個實施例就足夠[14]。說明書讓所屬技術領域中具有通常知識者從事某種程度的改編或測試，也未必會導致說明書不充分[15]。說明書可能要求進行合理數量的實驗，來製造和使用所請求保護發明，至於是否合理，取決於發明的性質和基礎技術[16]。
Amgen在說明書中提供的二種研究方法需要過度實驗
回到本案中的系爭專利請求項。Amgen的請求項範圍比它根據氨基酸序列確定的26種實施例的抗體要廣泛得多。Amgen未能讓其所請求的範圍都能被據以實施，即便允許進行合理程度的實驗。雖然Amgen試圖壟斷一整類由其功能定義的東西——每一種抗體都結合到PCSK9最佳點的特定區域並阻止PCSK9與LDL受體結合，但記錄顯示，這類抗體不僅僅包括Amgen已透過其氨基酸序列描述的26種抗體，還含包括沒有描述的大量其他抗體[17]。
Amgen堅稱其請求項仍然有效，因為科學家只要遵循「路線圖」或「保守替代」方法，就可以製造和使用每種功能性抗體。然而，這兩種方法只不過是兩項研究任務。「路線圖」方法僅描述了Amgen自己尋找功能性抗體的試錯法的分步說明。而「保守替換」方法也一樣，其要求科學家對已知有效的抗體的氨基酸序列進行替換，然後測試生成的抗體，看它們是否也有效[18]。
駁回Amgen的其他論點
Amgen另指出，聯邦巡迴法院錯誤地將發明是否可據以實施的問題，與所屬領域技術人員在廣泛的請求項中做出每個實施例可能需要多長時間，兩者混為一談。但聯邦巡迴法院明確表示，它並未將製造整類抗體所需的累積時間和努力視為決定性因素[19]。
Amgen進而爭辯，專利法提供了一個單一的、通用的可據以實施標準，而聯邦巡迴法院對Amgen的此種請求項（亦即由其功能定義的一整類實施例），應用了更高的標準。最高法院原則上同意存在一個法律的統一標準，但聯邦巡迴法院在本案中的處理方式完全符合美國國會的指令和最高法院的先例[20]。
最後，雖然Amgen警告說，此見解可能會破壞了專利法對突破性發明的激勵措施。法院認為，自1790年以來，國會在專利法中設計了許多制度，包括可據以實施要件，就是要在「激勵發明人」與「確保公眾獲得創新的好處」之間達成平衡。在這種情況下，法院的職責是根據專利法的要求執行可據以實施要件[21]。
【完整內容請見《北美智權報》335期：抗體專利說明書不符合可據以實施要件？最高法院2023年Amgen Inc. v. Sanofi案】
※如欲轉載本文，請與北美智權報聯絡
備註：
北美智權報322期：「2022年美國最高法院對專利「充分揭露要件」的最新進展 」。
Amgen Inc. v. Sanofi, 2023 WL 3511533, at 3 (May 18, 2023).
Id. at 4.
Id. at 4.
Id. at 5.
Id. at 5.
Id. at 5.
Id. at 5.
Id. at 3.
35 U.S.C. § 112(a).
Amgen Inc. v. Sanofi, 2023 WL 3511533, at 5.
Id. at 3.
Id. at 7.
Id. at 9.其引述Incandescent Lamp, 159 U.S., at 475, 16 S.Ct. 75.
Id. at 9. 其引述Wood v. Underhill, 5 How. 1, 4–5.
Id. at 10. 其引述See Minerals Separation, Ltd. v. Hyde, 242 U.S. 261, 270–271.
Id. at 10.
Id. at 10.
Id. at 11.
Id. at 11.
Id. at 11.
【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】
沒有留言:
張貼留言